蛋白质是生命功能的主要执行者，蛋白质稳态对于细胞功能的正常发挥至关重要。在蛋白质行使功能或蛋白质的合成、折叠、转运等过程时，若蛋白质稳态失衡，便可能引发各类病变。人类细胞中存在两类主要的蛋白质降解途径，即泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）与溶酶体-自噬通路。其中，80%-90%的蛋白质降解由泛素-蛋白酶体系统介导完成。

2024年10月16日，由上海舒泽生物科技研究所主办的首届国际“泛素介导的蛋白质降解”学术论坛在上海南郊宾馆盛大开幕。

图1：首届国际“泛素介导的蛋白质降解”学术论坛上，阿龙·切哈诺沃精彩演讲

世界著名科学家、中国科学院外籍院士、2004年诺贝尔化学奖得主阿龙·切哈诺沃，全球知名免疫细胞生物学家、俄罗斯工程院外籍院士吴炯，安徽大学生命科学学院原院长、军事医学科学院博士、博士生导师张部昌，中国科学院上海生物化学研究所博士、首席科学家杨金波等160余位专家学者出席了本次论坛。论坛吸引了来自全球各地的顶尖学者、科研精英以及对该领域满怀热忱的专业人士参与。

01 国际自然“常驻”热点

当前，“泛素化”的研究热度持续攀升，2022-2023年该领域的资助经费均突破亿元。2024年中标项目数量超过240个，足见这一领域仍是当前研究的热点，也是国际自然的“常驻嘉宾”。针对这一经久不衰的研究方向，我们来探讨泛素化的本质及其临床应用。

图2：泛素化国际自然经费和项目数量统计

02 泛素化研究历史

自1975年泛素被发现以来，相关研究层出不穷。2000年，拉斯克基础医学研究奖授予Aaron Ciechanover、Avram Hershko和Alexander Varshavsky，以表彰他们在发现和阐明调节蛋白质降解的泛素系统方面的贡献。

2004年，Aaron Ciechanover、Avram Hershko和Irwin Allan Rose因发现泛素介导的蛋白质降解机制共同获得诺贝尔化学奖，掀起了泛素化研究的热潮。截至目前，“Ubiquitination”相关文章已超10万篇，其中泛素化蛋白质组学文章仅占6%。因此，在蛋白质组学蓬勃发展的当下，泛素化修饰组学仍具有广阔的研究空间与前景。

图3：2000年拉斯克基础医学奖（左），2004年诺贝尔化学奖（右）

03 泛素

泛素（Ubiquitin，Ub）是一种由76个氨基酸组成的高度保守多肽，几乎存在于真核生物的所有组织中，因广泛分布于从酵母到人类的各类细胞而得名。其分子量约为8.5kDa，在进化过程中高度保守，全长包含7个赖氨酸（Lys）位点（K6、K11、K27、K33、K48、K63）、一个位于N端的甲硫氨酸（Met）位点（M1）以及一个位于C端的甘氨酸（Gly）位点（G76）。

图4：泛素结构

04 泛素化的可逆修饰过程

泛素通过共价键结合于底物蛋白质的赖氨酸残基，被泛素标记的蛋白质会被特异性识别并迅速降解。泛素化涉及三个主要步骤：活化、结合与连接，分别由泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2s）和泛素连接酶（E3s）催化完成。去泛素化则由去泛素化酶（DUB）执行，可将泛素从底物中去除，并使泛素重新循环至胞质池。

图5：泛素化和去泛素修饰形成过程

05 泛素化修饰类型

泛素结合域（UBD）可嵌入具有多种细胞功能的蛋白质中，目前已鉴别出20余种UBD，由此形成了多种泛素修饰类型。最简单的形式是靶蛋白结合单个泛素分子，称为单泛素化；靶蛋白的多个赖氨酸残基同时被单个泛素分子标记，称为多泛素化；靶蛋白的单个赖氨酸残基被多个泛素分子标记，则称为多聚泛素化。

多聚泛素化需要E1、E2和E3三种酶级联催化，而单泛素化通常仅需E1和E2催化。泛素自身也含7个赖氨酸残基（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63），这些残基可与另一个泛素进一步偶联，形成特异的多聚泛素链。

在所有类型的多聚泛素链中，K48和K63连接型研究最为广泛。经典的K48连接泛素化靶向底物蛋白被蛋白酶体降解，而K63连接泛素化则广泛参与信号转导与DNA损伤反应。其他六种连接类型的泛素化被称为“非典型”泛素化，不同的泛素链介导不同的生物学功能

图6：泛素不同连接类型及其功能

泛素化通过调控蛋白质的稳定性、活性、亚细胞定位及与其他蛋白质的相互作用，广泛参与免疫反应调控、DNA损伤修复、细胞周期调控、细胞增殖、凋亡和蛋白质降解等几乎所有生命活动的调控，进而参与神经退行性疾病、免疫疾病、代谢性疾病等多种疾病的发生发展过程。

蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC）是近年来新兴的精准医学策略，通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）介导靶蛋白泛素化，从而实现对肿瘤生长的控制。PROTAC能够靶向降解几乎所有细胞内蛋白及跨膜蛋白，包括此前被认为“不可成药”的蛋白。

图:7：PROTAC介导的目标蛋白泛素化和蛋白酶体降解的过程

图8： 楼秀余所长为阿龙・切哈诺沃颁发聘书

当下，上海舒泽生物科技研究所，聘请在泛素领域2004年诺贝尔化学奖的阿龙·切哈诺沃为科学家顾问，并投入巨资开展PROTAC药物研究，已经取得了一系列令人瞩目的成果。